L’ARN pourra-t-il tout guérir ?

La mise au point accélérée de vaccins à base d’acide ribonucléique messager (ARNm) a surpris le monde entier. Comment expliquer une telle réussite ?

L’idée d’un vaccin à ARN n’est pas nouvelle. Mais il aura fallu du temps et un concours de circonstances pour réussir cette prouesse. L’existence de l’ARN comme composant naturel de notre corps a été découverte en 1961, mais son utilisation n’a été envisagée qu’en 1990. Depuis, les scientifiques réfléchissent à son usage comme principe actif pharmaceutique. L’avènement de ces nouveaux vaccins est principalement dû à l’amélioration de notre compréhension de l’ARN au cours des 30 dernières années… sans oublier notre connaissance des coronavirus depuis l’épidémie de Sars-CoV-1 en 2002-2003. Le tout associé à un peu de chance ! En effet, l’échec à court terme de la production d’un vaccin traditionnel a laissé la place à ces vaccins innovants, rapides à synthétiser et efficaces. Nous étions prêts pour cette technologie et la pandémie a révélé son intérêt au grand jour.

L’ARN messager est un composant naturel de notre corps.

Quel est son rôle ?

Il sert de relais entre l’ADN et les protéines de notre corps. À l’intérieur de nos cellules se trouve un noyau qui contient l’ADN, constitué de gènes porteurs de l’information génétique. Cette dernière est essentielle puisqu’elle définit le rôle de la cellule dans l’organisme. En effet, une cellule musculaire et une cellule respiratoire n’ont pas la même fonction. Certains gènes varient pour leur permettre d’effectuer leurs tâches respectives.

Stocker l’information, c’est bien. Mais encore faut-il pouvoir l’exprimer ! Pour que l’organisme fonctionne, il a besoin de protéines. Elles assurent l’architecture de la cellule, transportent des molécules, participent au renouvellement des tissus… Mais elles sont produites en dehors du noyau de la cellule, dans le cytoplasme. C’est là qu’intervient l’ARN messager. En athlétisme, ce serait un coureur de relais : il assure le passage de l’information génétique depuis son lieu de stockage dans le noyau jusqu’à son expression dans le cytoplasme. Produit dans le noyau des cellules, l’ARN est une copie transitoire d’une portion d’ADN. Il est ensuite transporté à l’extérieur du noyau où il est traduit en protéines par les ribosomes, de véritables usines de production de protéines.

Dans le cas des vaccins contre le Covid-19, l’ARN est synthétisé par les scientifiques puis injecté dans notre corps. Que se passe-t-il une fois à l’intérieur ?

Le vaccin apprend à notre organisme à se défendre contre le virus. Il déclenche la même réaction qu’en cas d’infection par le Sars-CoV-2, sauf qu’aucun virus n’est inoculé. L’ARN messager injecté code pour la protéine Spike, caractéristique du coronavirus. Telle une clé située à la surface du virus, elle lui permet de s’agripper à nos cellules puis d’y pénétrer. Le vaccin fournit ainsi à notre organisme une sorte de mode d’emploi pour la fabrication de cette protéine par nos cellules. Cela alerte notre organisme et déclenche un mécanisme de défense : c’est la réponse immunitaire.

C’est une vraie machinerie…

Oui. Pour permettre à cet ARN synthétique d’entrer dans nos cellules, il lui faut un taxi. Nous étudions depuis les années 1990 des systèmes de transport capables d’y acheminer des molécules d’acides nucléiques¹. La société de biotechnologie In-Cell-Art a mis au point dès 2011², à partir de nos recherches, un transporteur spécifique pour la vaccination à ARN. Il s’agit de créer une enveloppe capable d’amener l’ARN messager au cœur de nos cellules. Ce taxi moléculaire doit ainsi être en mesure d’interagir avec la partie externe de nos cellules pour la pénétrer. Dans le cas des vaccins développés par Pfizer et Moderna, il est constitué d’acides gras, les lipides, capables de se lier à l’ARN. Comme deux aimants, les lipides (charge positive) et l’ARN (charge négative) s’attirent pour rester ensemble. En effet, il ne faudrait pas que l’ARN descende du taxi avant l’arrivée à destination !

Une fois le vaccin inoculé, il pénètre dans les cellules musculaires de notre bras. Celles-ci l’emprisonnent dans une petite structure sphérique, appelée endosome. Présent dans le cytoplasme de nos cellules, cet endosome possède une membrane cellulaire chargée négativement. Il attire les lipides du vaccin, ce qui libère l’ARN dans le cytoplasme. Ce dernier est ensuite pris en charge par les ribosomes pour synthétiser la protéine Spike.

Comment la réponse immunitaire se déclenche-t-elle ?

L’inoculation du vaccin entraîne une réaction inflammatoire au niveau du lieu d’injection. Cette réaction est causée par l’arrivée de l’ARN messager synthétique dans nos cellules. En effet, la présence d’une information génétique étrangère à la nôtre alerte le système immunitaire. Des cellules dites “dendritiques” se déplacent sur le lieu d’injection où la protéine Spike est produite, puis elles identifient l’intrus et l’emmènent dans le siège du système immunitaire : les ganglions. De là, d’autres cellules (lymphocytes) repèrent la protéine Spike et fabriquent des anticorps. Notre organisme apprend ainsi à la reconnaître et sera prêt pour se défendre plus rapidement lors d'une éventuelle infection.

Ces vaccins présentent-ils un risque pour notre ADN ?

L’ARN en lui-même ne présente pas de danger : il est instable et se dégrade naturellement au bout de 48 h. Il n’a pas la capacité à modifier notre information génétique puisqu’il est incapable de pénétrer dans le noyau de nos cellules et d’interagir avec notre ADN. En effet, toute molécule qui souhaite entrer dans le noyau doit présenter une certaine étiquette reconnue par les pores du noyau. Ce que ne possède pas l’ARN injecté. Un peu comme dans le métro, vous ne pouvez pas passer le portique automatique de sécurité si vous n’avez pas de ticket valable. Aucune chance donc que l’ARN modifie notre ADN. De plus, les cellules qui ont servi à fabriquer la protéine Spike sont éliminées lors de la réaction immunitaire. Considérées par l’organisme comme des cellules infectées par le virus, elles doivent être détruites.

Demain, l’ARN pourrait-il guérir des infections incurables aujourd’hui ?

Oui. Récemment, les vaccins à ARN messager se sont imposés comme des vaccins fiables et efficaces. Il est tout à fait envisageable de soigner dans un futur proche d’autres maladies, comme la dengue, le sida et le chikungunya, grâce à cette technologie. Tous les outils sont à notre disposition : nous savons synthétiser l’ARN messager, le conserver et l’amener à l’intérieur de nos cellules. La difficulté réside dans l’identification de l’antigène, c’est-à-dire de la substance étrangère susceptible de déclencher la réponse immunitaire. Par exemple, nous devons identifier l’équivalent de la protéine Spike pour le VIH. Nul doute que les sociétés de biotechnologie comme Moderna et BioNTech réussiront à produire de nouveaux vaccins à ARN efficaces. La pandémie leur a apporté les fonds et la crédibilité nécessaires pour continuer leurs recherches dans ce sens.

Et pour les cancers, peut-on imaginer des médicaments à base d’ARN ?

Les cellules cancéreuses échappent à la surveillance de notre système immunitaire. Celui-ci les détecte mal voire pas du tout et n’émet pas de réponse immunitaire efficace. De nouveau se pose la question de l’identification de la cible. Pour trouver le bon antigène, des sociétés comme BioNTech développent des principes de médecine personnalisée. Les scientifiques prélèvent, chez un individu malade, un morceau de tissu sain et un morceau de tumeur. Ils comparent les génomes de la cellule cancéreuse et de la cellule saine. Commence alors le jeu des sept erreurs… À l’aide de systèmes bio-informatiques, les scientifiques recherchent les séquences génétiques qui diffèrent pour en déduire les protéines exprimées uniquement dans la cellule malade. Une fois ces séquences identifiées, il est possible de retrouver celle qui code pour les protéines cibles et de l’injecter comme un vaccin dans l’organisme malade. L’avantage de la réaction immunitaire c’est qu’elle est systémique. C’est-à-dire qu’elle a lieu de manière généralisée dans notre organisme. On pourra ainsi injecter le médicament dans le bras comme pour un vaccin. La technologie à ARN permet ainsi d’entrevoir de nouvelles voies thérapeutiques qui révolutionneront la médecine de demain.