Les médicaments de demain

Restés jusque-là relativement discrets, les travaux du laboratoire de biochimie pharmaceutique de l’Université de Rennes 1(1), dirigé par Brice Felden, pourraient bientôt faire grand bruit. Et, à terme, avoir un impact sur les médicaments de demain, en particulier les antibactériens. La première découverte de poids date de 2005, quand les chercheurs de la jeune équipe Inserm mettent en évidence une douzaine d’ARN régulateurs dans une bactérie pathogène. « Nous étions des pionniers à cette époque, car peu de personnes travaillaient sur ces séquences situées entre les gènes codant les protéines », explique Brice Felden. Les scientifiques ont mis du temps à s’y intéresser(2), car ces séquences semblaient dénuées d’information.

La terreur des hôpitaux

Nouveau coup de théâtre dans ce laboratoire rennais en 2008 : sur les douze ARN régulateurs étudiés, certains semblent avoir un rôle très important dans le déclenchement de la virulence des bactéries. Quand on sait que la bactérie en question est le staphylocoque doré (Staphylococcus aureus), terreur des hôpitaux et des infections communautaires, on mesure mieux l’intérêt de la découverte ! « Nous avons comparé des souches bactériennes différentes, poursuit le chercheur. Et trouvé des profils d’expression des ARN à chaque fois spécifiques. Car ceux-ci s’insèrent dans des réseaux de régulations complexes qui permettent aux bactéries de s’adapter très rapidement à des environnements différents et notamment de devenir capables de résister à certaines défenses immunitaires de l’hôte infecté. » Les chercheurs remarquent pourtant un ARN qui est exprimé régulièrement. Ils arrivent à interrompre son expression par des approches génétiques, puis testent ces souches in vitro et in vivo chez la souris. Résultat : les animaux continuent à se porter comme un charme ; la bactérie n’est plus virulente. « C’est incroyable qu’une si petite molécule – 140 nucléotides – possède un rôle si important lors de l’infection : notamment celui d’empêcher les cellules infectées de se défendre. » Un autre ARN impliqué dans la virulence sur modèle animal est en cours d’analyse structurale dans le laboratoire de Reynald Gillet, à quelques encablures de là, sur le campus de Beaulieu de l’Université de Rennes 1 (lire article p.12-13).

Un brevet a été déposé

S’il a fallu plusieurs années pour en arriver là, l’histoire ne fait pourtant que commencer. Maintenant que l’on sait que des ARN sont des acteurs majeurs lors des infections de certaines bactéries, il faut arriver à neutraliser leurs actions. Les chercheurs rennais ont opté pour une stratégie dite “anti-sens”, basée sur la propriété des acides nucléiques, dont l’ARN, à être complémentaire à un brin anti-sens. Ajouté dans le milieu, ce brin complémentaire vient s’apparier à l’ARN régulateur, un peu comme dans une fermeture éclair, et le rend ainsi inactif. « Nous avons obtenu des résultats prometteurs que nous avons protégés par deux brevets, déposés grâce à Bretagne Valorisation. » Même si à ce stade, les chercheurs sont encore loin du médicament, avec cette nouvelle avancée, ils espèrent stimuler l’intérêt d’industriels.

Des industriels encore frileux

« Les industriels sont encore très frileux sur le fait de concevoir des nouvelles molécules ciblant les ARN. Car ces molécules sont instables et facilement dégradées, ajoute Brice Felden. Cibler les ARN régulateurs est une stratégie innovante... » Des start-up se sont déjà lancées dans l’aventure en Angleterre et aux États-Unis. L’enjeu est de taille si l’on compte plus d’une centaine d’ARN régulateurs exprimés par les staphylocoques dorés, et probablement plusieurs milliers par les cellules eucaryotes, telles que les nôtres. Le laboratoire rennais continue à travailler sur ces molécules qui, il y a une dizaine d’années encore, étaient totalement inconnues !